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氟噻唑吡乙酮(oxathiapiprolin)是杜邦公司新研發(fā)的首個(gè)哌啶基噻唑異惡唑啉類(lèi)殺菌劑，試驗(yàn)代號(hào)為DPXQGU42。該殺菌劑的商品名為ZorvecTM，氟噻唑吡乙酮的CAS登錄號(hào)：1003318-67-9，CAS英文名稱(chēng)：1-[4-[4-[5-(2,6 -difluorophenyl) -4,5 -dihydro -1,2 -oxazol -3 -yl] -1,3 - thiazol - 2 - yl ] piperidin - 1 - yl ] - 2 - [ 5 - methyl - 3 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanone；中文名稱(chēng)：1 -[4-(4-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氫-3-異惡唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮。其結(jié)構(gòu)包括惡唑環(huán)、吡唑環(huán)和噻唑環(huán)，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：



氟噻唑吡乙酮具有非常有利的毒理學(xué)和環(huán)境特性，用量少，對(duì)用戶(hù)、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者和環(huán)境的安全性高。該劑施用量?jī)H為常用殺菌劑的1/5~1/100，對(duì)引起馬鈴薯和番茄晚疫病的致病疫霉高效，對(duì)馬鈴薯、葡萄、蔬菜和其他特色農(nóng)作物病害具有卓越防效。氟噻唑吡乙酮活性高，對(duì)致病疫霉各發(fā)育階段均有效，可在寄主植物體內(nèi)長(zhǎng)距離輸導(dǎo)，即使在極惡劣的條件下也可有效地防治晚疫病。該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)主要是針對(duì)為害馬鈴薯及其他作物的病害，防治對(duì)象為影響葡萄、瓜類(lèi)、番茄和其他蔬菜，作物等的產(chǎn)量和經(jīng)濟(jì)效益的卵菌綱病原菌。氟噻唑吡乙酮對(duì)向日葵霜霉病的防效優(yōu)于嘧菌酯或與之相當(dāng)。目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有合成工藝的報(bào)道，通過(guò)文獻(xiàn)檢索，氟噻唑吡乙酮主要有2個(gè)關(guān)鍵中間體1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶(6)和2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氫異惡唑-3-基]乙酮(14)或2-溴-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氫異惡唑-3-基]乙酮(10)構(gòu)成，合成路線主要有2條。



以N-(1,1-二甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺(2)為起始原料，與2-氯乙酰氯反應(yīng)得到1-(2-氯乙酰基)-N-(1,1-二甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺(3)；化合物(3)與三氯氧磷反應(yīng)得到1-(2-氯乙酰)-4-哌啶腈(4)，然后與3-甲基-5-三氟甲基吡唑反應(yīng)生成1-{2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰}-4-哌啶腈(5)；化合物(5)在二乙胺作用下與硫化氫反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體1-{2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰}-4-哌啶硫酰胺(6)；2-(二甲基氨基)-N-羥基-2-氧代-乙亞胺酰氯(7)與2,6-二氟苯乙烯反應(yīng)，生成5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氫-N，N-二甲基-3-異惡唑甲酰胺(8)，化合物(8)與甲基溴化鎂反應(yīng)得到1-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氫-3-異惡唑基]-乙酮(9)；化合物(9)經(jīng)溴化得到2-溴-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氫異惡唑-3-基]乙酮(10)；最后，化合物(10)與化合物(6)反應(yīng)得到目的產(chǎn)物氟噻唑吡乙酮(1)。該路線原材料不易得、反應(yīng)路線長(zhǎng)、反應(yīng)條件苛刻，特別是應(yīng)用到格氏反應(yīng)和溴化反應(yīng)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。


合成路線2：
以4-哌啶腈(11)為起始原料，與氯乙酰氯反應(yīng)得到化合物1-(2-氯乙酰)-4-哌啶腈(4)；化合物(4)與3-甲基-5-三氟甲基吡唑反應(yīng)得到1-{2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰}-4-哌啶腈(5)；化合物(5)在二乙胺作用下與硫化氫反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體1-{2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰}-4-哌啶硫酰胺(6)；1,3-二氯丙酮(12)與亞硝酸叔丁基酯在氯化氫的作用下進(jìn)行肟化制得3-氯-N-羥基-2-羰基-丙烷亞氨基(13)；化合物(13)與2,6-二氟苯乙烯反應(yīng)得到中間體2-氯-1-[4,5-二氫-5-(2,6-二氟苯基)-3-異惡唑]乙酰(14)；最后，化合物(14)與化合物(6)反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物氟噻唑吡乙酮(1)。此合成路線原料易得、反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。




1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 主要試劑和儀器
4-哌啶腈(化學(xué)純，成都化夏化學(xué)試劑有限公司)；氯乙酰氯(化學(xué)純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；2,6-二氟苯乙烯(工業(yè)品，南京艾康化工有限公司)；1，3-二氯丙酮(工業(yè)品，安徽優(yōu)雅化工有限公司)；三氯氧磷(化學(xué)純，武漢格奧化學(xué)有限公司)；亞硝酸叔丁基酯(化學(xué)純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；3-甲基-5-三氟甲基吡唑(實(shí)驗(yàn)室自制)。溫度計(jì)未校正。所用試劑和溶劑均為試劑級(jí)。RY-I熔點(diǎn)儀、ZF-20D暗箱式紫外分析儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法
1-(2-氯乙酰)-4-氰基哌啶(4)的合成：將55.0 g(0.5 mol)的4-哌啶腈溶于150 mL的二氯甲烷溶液中，冷卻至-5 ℃，加入40%碳酸鉀溶液180 g，然后在0~5 ℃條件下滴加58.8 g(0.525 mol)氯代乙酰氯，滴加完畢，升溫至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2~3 h。靜止分層，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，濃縮得1-(2-氯乙酰)-4-氰基哌啶88.3 g固體，收率95%。1H NMR(CDCl3)： 1.85~2.15(m，4H)，2.30(m，1H)，3.6~3.8(m，4H)，4.10(q，2H)。


1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 乙?；鵠-4-氰基哌啶(5)的合成：
將75.0 g(0.5 mol) 3-甲基-5-三氟甲基吡唑和45%的氫氧化鉀溶液62.2 g(0.5 mol)溶于250 mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冷卻至0 ℃。然后加入93.9 g(0.505 mol)1-(2-氯乙酰)-4-哌啶腈，在5~10 ℃下反應(yīng)10 h。然后將反應(yīng)物倒入1000 mL水中，有大量固體析出，過(guò)濾、水洗，干燥得123 g 1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-氰基哌啶。收率為82%，文獻(xiàn)[5]收率為80.6%。1H NMR(CDCl3)： 1.89(m，4H)， 2.34(s，3H)， 2.97(m，1H)，3.9(m，4H)，5.1(q，2H)，6.40(s，1H)。

1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 乙?；鵠-4-硫代甲酰胺哌啶(6)的合成：在裝有冷凝管的500 mL四口反應(yīng)瓶中，加入150 g(0.5 mol) 1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-氰基哌啶，52.5 g(0.5 mol)二乙醇胺和150 mLN,N-二甲基甲酰胺，升溫至50 ℃，通入硫化氫氣體至飽和，然后在50 ℃下繼續(xù)反應(yīng)3 h。反應(yīng)完成后，通入氮?dú)鈱?span style="display:none;">過(guò)量的硫化氫氣體吹出，加入10 mL水，冷卻至0 ℃結(jié)晶，過(guò)濾，用冰水洗滌，干燥得135.2 g白色固體，熔點(diǎn)：184~186 °C，收率為81.0%，文獻(xiàn)[7]收率為79.8%，熔點(diǎn)：185~186 °C。1H NMR(CDCl3)： 1.75(m，2H)， 2.05(m，2H)， 2.30(s，3H)，2.65 (t，1H)，3.05 (m，1H)，3.25 (t，1H)，4.10 (d，1H)，4.6(d，1H)，4.96 (d，1H)， 5.3 (d，1H)， 6.40 (s，1H)， 7.45(brs，1H)，7.50(brs，1H)。

3-氯-N-羥基-2-氧代-丙胺氯(13)的合成：94.0 g(0.74 mol)1,3-二氯丙酮溶于400 mL 2 mol/L氯化氫的乙醚溶液中，冷卻至10~15 ℃，滴加51 g(0.5 mol)亞硝酸叔丁酯，滴加時(shí)間30~50 min。反應(yīng)完全后，濃縮，蒸出300 mL乙醚，然后加入正丁烷，攪拌結(jié)晶，過(guò)濾得86.6 g白色固體，收率為75%。1H NMR(DMSO-d6)：4.96(s，2H)，13.76(s，1H)。2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氫異惡唑-3-基]乙酮(14)的合成：將79 g(0.5 mol)3-氯-N-羥基-2-氧代-丙胺氯溶于250 mL乙腈溶液中，加入70 g(0.0714 mol) 2,6-二氟苯乙烯和63.6 g(0.6 mol)碳酸鈉，在室溫下攪拌12 h。減壓蒸出乙腈，加入150 mL乙酸乙酯和100 mL水，分出有機(jī)相，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，濃縮，得白色固體97.3 g，熔點(diǎn)82~85 ℃。收率為75%，文獻(xiàn)[3]收率為74.%，熔點(diǎn)：82.1~83.4 ℃。1H NMR(CDCl3)：7.3~7.4(m，1H)，6.8~6.9(m，2H)，6.3~6.4 (m，1H)，4.85 (s，2H)，3.6~3.7 (m，1H)，3.3~3.4(m，1H)，1.55(s，9H)。

1-[4-[4-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氫-1,2- 惡唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基]-2-[-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(1)的合成：
將51.9 g(0.2 mol) 2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氫異惡唑-3-基] 乙酮溶于300 mL丙酮溶液中，加入66.8 g(0.2 mol) 1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙?；鵠-4-硫代甲酰胺哌啶和31.4 g(0.3 mol)的溴化鈉，反應(yīng)混合物回流攪拌6 h。冷卻至室溫，然后加入10 g碳酸鈉，攪拌反應(yīng)30 min。蒸出溶劑丙酮，然后加入250 mL二氯甲烷和100 mL水，攪拌靜止分層。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮得固體，然后用甲醇重結(jié)晶，得針狀結(jié)晶86.2 g，收率為80%。熔點(diǎn)126~131 ℃，文獻(xiàn)[8]熔點(diǎn)為127~130 ℃。1H NMR(CDCl3)：1.89(m，4H)，2.41(s，3H)，2.83(m，1H)，3.25(m，2H)，3.59(m，4H)，5.60(q，2H)，5.93(m，1H)，6.15(s，1H)，7.40(m，2H)，7.75(m，1H)，8.34(m，1H)。

2 結(jié)論
1)以4-哌啶腈為起始原料，與氯代乙酰氯反應(yīng)得到1-(2-氯乙酰)-4-氰基哌啶、后與3-甲基-5-三氟甲基吡唑反應(yīng)得到1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-
基]乙?；鵠-4-氰基哌啶、再通入硫化氫氣體生成關(guān)鍵中間體1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶。

2)以1,3-二氯丙酮為原料，在氯化氫存在下與亞硝酸叔丁基酯反應(yīng)生成3-氯-N-羥基-2-氧代-丙胺氯，然后與3-甲基-5-三氟甲基吡唑反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氫異惡唑-3-基]乙酮。最后與中間體1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 乙?；鵠-4-硫代甲酰胺哌啶反應(yīng)得到目的產(chǎn)物氟噻唑吡乙酮，總收率為28.4%。該路線原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，易于處理和操作，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。